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Valsartan: Wie die Arzneimittelkommission das Krebs-Risiko einschätzt

Anfang Juli wurden Valsartan-haltige Präparate zurückgerufen, weil sie möglicherweise krebserregendes NDMA enthalten. Wie die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker das Krebs-Risiko einschätzt.

Anfang Juli 2018 wurden zahlreiche Valsartan-haltigen Präparate zurückgerufen, weil sie möglicherweise mit Dimethyl-N-Nitrosamin (NDMA) verunreinigt sind. NDMA kann Krebs errzeugen. Die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker (AKM) hat jetzt in einer vorläufigen Stellungnahme das Krebs-Risiko eingeschätzt.

Valsartan ist ein gängiger Blutdrucksenker und wird bei Bluthochdruck, Herzschwäche oder nach einem Herzinfarkt verordnet. Das NDMA geriet vermutlich durch ein verändertes Produktionsverfahren beim chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical in das Medikament. Verunreinigt sind nur die Präparate der 17 Pharmafirmen, die den Wirkstoff bei diesem Produzenten bezogen. Eine detaillierte Auflistung findet sich am Ende des Artikels.

19 Präparate stichprobenartig getestet

Bislang war nicht bekannt, ob und wenn ja in welcher Menge NDMA in  den entsprechenden Fertigarzneimitteln enthalten ist. Das Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL)  lieferte dazu nun erstmals konkrete Zahlen: Überprüft wurden stichprobenartig 16 Präparate. In acht davon wurde NDMA gefunden.

NDMA ist krebserzeugend. In Tier-Studien an Ratten, Mäusen, Hamstern, Meerschweinchen und Kaninchen, erwies sich NDMA sowohl nach inhalativer als auch nach oraler, subkutaner, intramuskulärer und intraperitonealer Gabe als krebserzeugend - und zwar in Leber, Niere, Lunge und den Blutgefäßen.

Eine Langzeitbehandlung bei Ratten mit niedrigen Konzentrationen führte zu Lebertumoren. Eine kurzfristige Exposition hoher NDMA-Dosen zu Nierentumoren.

 

Eingriff in das Erbgut der Zellen

NDMA wird im Organismus verstoffwechselt. Daraus entsteht das stark alkylierende Methyldiazonium-Kation (CH 3 N+ N). Dieses ist für die Gentoxizität von NDMA verantwortlich. Es verändert das Erbut der Zellen, dadurch kommt es zu Störungen bei der Zellteilung, diese Mutationen können zu Krebs entarten.

Bei den Arzneimittel, die ihren Wirkstoff von besagtem chinesischen Hersteller bezogen, fand das ZL NDMA-Gehalte zwischen 3,7 und 22,0 μg pro Tablette. In Produkten, die nicht vom Rückruf betroffen waren, wurde kein NDMA nachgewiesen.

ALARA-Prinzip: So wenig wie irgend möglich aufnehmen

Bei potenten, gentoxischen Krebserregern wie im Fall einiger N-Nitrosamine ist nicht von einer Schwellendosis auszugehen, unter der sich keine krebsfördernde Wirkung ergibt, heißt es weiter in dem Bericht der AMK. Bereits kleinste Mengen  können krebsauslösend wirken, in einem dosisgemäß geringen Ausmaß.

Daher wird für solche Stoffe keine maximale, hinnehmbare tägliche Aufnahme (TDI/tolerable daily intake) bestimmt. Vielmehr wird versucht, die Exposition nach dem ALARA-Prinzip so weit es geht zu minimieren. Das bedeutet: "As LowAs Reasonably Achievable", so wenig wie nur irgend möglich aufzunehmen.

Auch gepökeltes Fleisch und Bier enthalten NDMA

Das ZL vergleicht in seiner Stellungnahme den NDMA-Gehalt in gepökeltem Fleisch und Bier mit den ermittelten NDMA-Werten in den Valsartan-Fertigarzneimitteln. Für gepökelte Produkte lag der NDMA-Gehalt bei 2,5 μg/kg. Für Bier existiert ein Richtwert von 0,5 μg/kg.

In der europäischen EPIC-EURGAST-Studie wurde die tägliche NDMA-Belastung durch die Nahrung auf 0,19 - 0,34 μg für einen Erwachsenen geschätzt. Das entspricht circa  3-6 ng/kg Körpergewicht/Tag für einen Erwachsenen  mit 60 kg Körpergewicht.

Maximale Dosis pro kg Körpergewicht und Tag

Im Tierversuch verursachte NDMA, das mit dem Trinkwasser verabreicht wurde, Lebertumoren bei Ratten. Diese traten ab einer Dosis von 109 μg/kg Körpergewicht/Tag auf. Daraus wurden folgende toxikologische Deskriptoren abgeleitet: Der T25-Wert (Tumoren bei 25 Prozent der Tiere) wurde auf 150 μg/kg Körpergewicht/Tag geschätzt.

Bei Berechnungen zum BMDL 10-Wert (untere Vertrauensgrenze der Dosis, die bei 10 Prozent der Tiere Tumoren auslöst) lagen bei 62 - 81 μg/kg Körpergewicht/Tag. Damit lässt sich der MoE/Margin of Exposure (Verhältnis  zwischen  dem  toxikologischen Deskriptor und der relevanten Human-Dosis) von Minimum 62 μg/kg Körpergewicht/Tag und maximal 6 ng/kg Körpergewicht/Tag berechnen. Dieser MoE kann noch als "may be of low concern" eingestuft werden.

Weitere Exeter Im  Vergleich hierzu kann durch die Einnahme einer kontaminierten Tablette aus den vorliegenden Untersuchungsmustern eine tägliche Belastung von bis zu 22 μg NDMA, das heißt von circa 370 ng/kg Köpergewicht/Tag erfolgen. Daraus lasse sich ein MoE von (min.) 62 μg/kg Körpergewicht/Tag sowie (max.) 370 ng/kg Körpergewicht/Tag berechnen.

Wie die Arzneimittelkommission das Krebs-Risiko einschätzt.

Die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker schätz das Krebs-Risiko wie folgend ein: Ein derart geringer MoE müsse als besorgniserregend eingestuft werden und machet Maßnahmen zur Verhinderung einer weiteren Exposition dringend erforderlich, so die AMK. Die Exposition erhöht und der MoE verringert sich bei Einnahme von - wie oft üblich - täglich 2 Tabletten.

Fazit: Das ZL konnte in acht von 16 stichprobenartig  usgewählten Valsartan-haltigen  Produkten das kanzerogene NDMA in einer Menge von 3,7 bis 22 μg/Tablette nachweisen. Anhand der Abschätzung der maximalen täglichen Belastung lässt sich ein MoE von etwa 170 berechnen, der als besorgniserregend  einzustufen  ist.  Im  Sinne  der  Patientensicherheit  ist eine weitere Exposition unbedingt zu verhindern.

Kardiologe rät: Medikament mit Arzt-Begleitung absetzen

Der  Kardiologe Prof. Thomas Meinertz, ehemaliger Vorstand der Herzstiftung, rät Patienten, die betroffenen Präparate sofort absetzen - allerdings nur mit ärztlicher Unterstützung. Ärzte sollten ihren Patenten entweder ein unbelastetes Valsartanpräparat, ein anderes Sartan oder einen ganz anderen Blutdrucksenker verordnen. Das erklärte der Mediziner im ZDF-Morgenmagazin.

Er kritisierte, dass es offenbar keine wirksamen Kontrollen gegeben habe, so dass die Verunreinigungen so lange unentdeckt blieben. Die zuständigen Landesbehörden seien damit anscheinend überfordert. Meinertz plädierte dafür, dass eine Bundesbehörde die Einfuhr solcher Substanzen künftig stichprobenhaft untersuchen sollte.

Foto: fotolia.com

Autor: bab
 

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