Speiseröhrenkrebs: Genom-Analyse könnte Therapie unterstützen
Speiseröhrenkrebs ist schwer zu behandeln – Foto: ©momius - stock.adobe.com
Speiseröhrenkrebs (Ösophaguskarzinom) wird meist erst spät entdeckt – oft erst dann, wenn sich schon Metastasen gebildet haben. Die Heilungschancen sind dann nur noch gering, und die Lebenserwartung der betroffenen Patienten liegt dann meist bei wenigen Jahren. Hinzu kommt, dass die meisten Ösophaguskarzinome kaum auf die üblichen Therapien ansprechen. Forscher haben nun mittels Genom-Analysen genetische Merkmale bei Adenokarzinomen des Ösophagus entdeckt, die offenbar besser auf bestimmte Kombinationstherapien ansprechen als andere. Dies könnte die Therapie für einige Patienten vereinfachen.
Tumorwachstum bei Speiseröhrenkrebs schwer zu bremsen
Die häufigsten Formen von Speiseröhrenkrebs sind das Plattenepithelkarzinom und das Adenokarzinom, die sich aus unterschiedlichen Zelltypen entwickeln. Bei einem Adenokarzinom entsteht der Tumor aus veränderten Drüsenzellen. Hauptursache dafür ist die Refluxkrankheit, bei der immer wieder saurer Mageninhalt in die Speiseröhre gelangt und die Schleimhaut schädigt. Dadurch kommt es zu Zellveränderungen, dem sogenannten Barrett-Ösophagus, aus dem sich schließlich ein Barrett-Karzinom (Adenokarzinom) entwickeln kann. Diese Adenokarzinome des Ösophagus sind besonders schwer zu behandeln. Die einzige wirksame Therapie ist eine frühzeitige Ösophagektomie, die jedoch mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verbunden ist. Chemotherapien und andere Wirkstoffe konnten bisher nicht überzeugen.
Nun haben Forscher um Rebecca Fitzgerald von der Universität Cambridge das Erbgut von 129 Adenokarzinomen untersucht. In jedem Tumor fanden sie eine Vielzahl genetischer Veränderungen. Diese Veränderungen scheinen mitverantwortlich dafür zu sein, dass moderne Medikamente wie Tyrosinkinase-Hemmer den Tumor nicht bremsen können. Tyrosinkinase-Hemmer schalten gezielt bestimmte Treibergene aus, doch Adenokarzinome verfügen meist über mehrere Treibergene. Das heißt, dass die meisten Tumore mehrere unterschiedliche Signalwege entwickeln, die das Krebswachstum fördern. Die Blockade eines Signalwegs durch einen Tyrosinkinase-Inhibitor bleibt dann ohne Wirkung, weil die Tumore auf andere Signalwege ausweichen können.
Analyse der Subtypen könnte zielgerichtete Therapie ermöglichen
Die Forscher fanden nun jedoch drei Schwachstellen, die bei unterschiedlichen genetischen Subtypen des Ösophaguskarzinoms vorliegen und mögliche Angriffspunkte für Therapien bieten. Der erste Subtyp zeigt einen spezifischen Fehler in BRCA1-Gen, das zur DNA-Reparatur benötigt wird. Durch den Fehler kommt es in den Krebszellen zu einer Anhäufung von Genfehlern, und die Zellen können nur überleben, weil ihnen mit dem Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) eine weitere Möglichkeit zur DNA-Reparatur zur Verfügung steht. Dies könnten PARP-Inhibitoren könnten verhindern. Somit könnten PARP-Inhibitoren wie Olatinib beim Ösophaguskarzinom wirksam sein. Nach Angaben der Studienautoren könnte diese Therapie mit einer Strahlentherapie kombiniert werden, welche die Mutationsrate im Tumor erhöht.
Hoffnung auf neue Therapieoptionen
Der zweite Subtyp, den die Forscher identifizieren konnten, zeichnet sich durch eine hohe Anzahl von DNA-Fehlern sowie eine vermehrte Anzahl von Immunzellen im Tumor aus. Diese Tumore wehren sich gegen den Angriff der Immunabwehr, indem sie das Protein PD-L1 auf ihrer Oberfläche ausbilden. Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab können bei diesem Subtyp des Ösophaguskarzinoms wirksam sein. Ein dritter Subtyp weist eine DNA-Signatur auf, die normalerweise mit Zellalterungsprozessen verbunden ist. Hier könnte nach Angaben der Forscher am ehesten eine konventionelle Chemotherapie wirksam sein, eventuell kombiniert mit Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Die Forscher hoffen, dass eine Genom-Analyse in Zukunft Hinweise darauf liefern könnte, welche Behandlung die besten Erfolgschancen bei Speiseröhrenkrebs bietet. Allerdings sind die Kosten einer kompletten Genom-Sequenzierung bisher so hoch, dass sie kaum routinemäßig durchzuführen ist. Möglicherweise, so die Forscher, könnte jedoch eine oberflächliche Analyse ausreichend sein, um für die einzelnen Tumore die passende Therapie auszuwählen.
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