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Forscher kommen Therapieresistenzen beim Brustkrebs auf die Spur

Auch moderne Medikamente gegen Brustkrebs schlagen nicht bei allen Patientinnen an, zudem entwickeln sich häufig Resistenzen. Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum haben nun Hinweise auf die Ursachen dafür gefunden.
Brustkrebs Forscher kommen Therapieresistenzen auf die Spur

Tamoxifen hemmt Estrogenrezeptoren

Die Einführung der Medikamente Tamoxifen und Herceptin waren Meilensteine in der Brustkrebstherapie. Doch einige Frauen sprechen – trotz Indikation – nicht auf die Medikamente an. Möglichen Ursachen dafür kamen Krebsforscher vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg auf die Spur.

Um zu klären, warum die beiden Medikamente bei einigen Patientinnen nicht wirken oder sich nach einiger Zeit Resistenzen bilden, haben Dr. Stefan Wiemann und Dr. Özgür Sahin untersucht, welche molekularen Veränderungen mit der Resistenzentwicklung einhergehen. „Unter die Lupe genommen haben wir sogenannte microRNAs – kurze Ribonukleinsäuren, die aus nur rund 22 Bausteinen bestehen“, so Dr. Sahin. „Wie wir seit kurzem wissen sind microRNAs bei der Antwort der Zelle auf äußere Signale beteiligt.“

Die Tumorzellen reagierten wieder auf Tamoxifen, nachdem das Gen „Metadherin“ ausgeschaltet war

Die Molekularbiologen konnten mehrere krebsrelevante microRNAs identifizieren, die bei der Regulation der untersuchten Signalwege eine Rolle spielen (z. B. miR-375 und miR-200c). Die Untersuchungen gaben auch Hinweise darauf, wie diese microRNAs das Wachstumsverhalten der Krebszellen regulieren – etwa indem sie zusätzlich auf die Metastasierung von Krebszellen einwirken. So fanden die Forscher, dass die miR-375 im Verlauf der Resistenzentwicklung gegen Tamoxifen von den Krebszellen verringert gebildet wird. Zellwachstum und Metastasierungsrisiko stiegen dadurch wieder an. Diesem Prozess konnte entgegengewirkt werden, indem die Konzentration der microRNA erhöht wurde – ein Hinweis auf die zentrale Rolle der miR-375.

Mit der Identifizierung eines relevanten Zielmoleküls der miR-375 haben Wiemann und Sahin schließlich den Schlüssel zu einem molekularen Mechanismus gefunden, der das Problem der Resistenz künftig lösen könnte: Als die Wissenschaftler das Zielmolekül „Metadherin“ ausschalteten, reagierten die Tumorzellen plötzlich wieder auf Tamoxifen. Vorherige Beobachtungen untermauern die zentrale Rolle von „Metadherin“: Das Gen wies in den resistenten Tumorzellen – aber auch in bestimmten Brustkrebspatientinnen – erhöhte Konzentrationen auf und war nachweislich mit einer schlechten Überlebensrate korreliert.

Bei Brustkrebs sind in der Mehrzahl der Fälle bestimmte Rezeptoren besonders zahlreich ausgebildet. Diese reagieren auf Signalmoleküle – wie zum Beispiel Östrogen oder den „epidermalen Wachstumsfaktor“ EGF – und setzen anschließend Kaskaden in Gang, die Zellwachstum und Zellteilung fördern. Die Medikamente Tamoxifen und Herceptin blockieren solche Rezeptoren. Damit soll das Wachstum des entarteten Gewebes gestoppt werden.

Foto: Tom Hanisch - Fotolia.com

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