Corona-Impfstoff: Was heißt „klinische Phase I, II, III”?
Hilfe aus Mainz: Der vom dortigen Biotechnologie-Unternehmen Biontech zusammen mit dem US-Pharmakonzern Pfizer entwickelte COVID-19-Impfstoff steht kurz vor der Zulassung. – Foto: ©Tobias Arhelger - stock.adobe.com
Der ideale Impfstoff gegen COVID-19 – wie würde der aussehen? „Er würde bei jedem, der damit geimpft wird, bei nur wenigen und milden Nebenwirkungen einen vollständigen und lebenslangen Schutz vor Ansteckung mit dem neuartigen Coronavirus SARS-CoV-2 erzielen“, heißt es beim Verband forschender Arzneimittelhersteller (vfa). Doch selbst der vfa räumt ungefragt ein: „Kein Impfstoff wird jedoch dieses Idealziel vollumfänglich erfüllen können“. So ungeduldig und sehnsüchtig viele einen Impfstoff gegen COVID-19-Krankheit erwarten, so sicher und wirksam muss er am Ende sein – alles andere wäre gemeingefährlich. Dafür braucht es hohe Standards – und Zeit.
Impfstoffentwicklung: Sieben Etappen
Sieben Etappen umfasst die Entwicklung von Impfstoffen – von der Analyse des Virus am Anfang bis zum Zulassungsverfahren am Ende. Am meisten Zeit nimmt in diesem Verfahren die sogenannte klinische Prüfung in Anspruch, der Test am Menschen: erst an Einzelnen und – wenn hier nichts schiefgeht – am Ende an Zehntausenden von Freiwilligen. Diese „klinische Prüfung“ gliedert sich in insgesamt drei Phasen mit wachsender Intensität.
Absicherung durch Vortests in Labor- und Tierversuchen
Um das Risiko schon für die allersten Testpersonen so klein wie möglich zu halten und ihnen gesundheitliche Schäden zu ersparen, muss sich ein Wirkstoff zuvor in Labor- und Tierversuchen hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit bewährt haben. Stimmen Ethikkommission und Arzneimittelbehörde nach Prüfung der Testergebnisse zu, kann die Erprobung am Menschen beginnen.
Klinische Phase I: Vorsichtige Erprobung an einzelnen Testpersonen
In Phase I wird der Impfstoff erstmals mit Menschen getestet. Der Impfstofftest beginnt mit einer Startdosis. Diese wurde auf der Basis vorheriger Tierversuche ermittelt. COVID-19-Impfstoffe werden meist als Injektionslösung in die Oberarmmuskulatur gespritzt. Verträgt der erste Proband die Dosis innerhalb eines Beobachtungszeitraums von ein, zwei Tagen gut, werden nach und nach weitere Testpersonen geimpft, dann auch mit verschiedenen Dosierungen.
Ziele von Phase I: Verträglichkeit, Dosierung, Wirksamkeit
Im Fokus der Phase I stehen Sicherheit und Verträglichkeit des Impfstoffs sowie seine Fähigkeit, eine Immunabwehrreaktion hervorzurufen. In dieser frühen Phase geht es auch darum, die geeignetste Dosierung grob abzuschätzen. Vorgenommen werden die Tests mit einer kleinen Gruppe gesunder Frauen und Männer (typischerweise 10 bis 30), die in der Regel zwischen 18 und 55 Jahre alt sind. Die Ergebnisse in dieser Gruppe werden üblicherweise mit den Resultaten in einer gleich großen Kontrollgruppe verglichen; diese erhält einen Scheinimpfstoff oder einen bereits zugelassenen Impfstoff gegen eine andere Krankheit.
Nach der Impfung: Sechs Monate unter ärztlicher Beobachtung
Nach Beginn der Impfung wird jeder Proband wird mindestens sechs Monate lang weiter ärztlich beobachtet und begleitet, damit die Wirkungen und eventuellen Nebenwirkungen erfasst werden und Ärzte notfalls helfen können. Im schlimmsten Fall kann eine Impfstofferprobung auch unterbrochen oder ganz abgebrochen werden. Untersucht werden die Blutwerte, abgefragt werden mögliche Nebenwirkungen wie Hautreaktionen, Schmerzen, Müdigkeit oder Unwohlsein.
Klinische Phase II: Gruppentest an bis zu 1.000 Freiwilligen
In Phase II wird unter vergleichbarem Procedere der Impfstoff an einer deutlich größeren Gruppe getestet. In der Regel passiert dies an 50 bis 500, zum Teil auch über 1.000 Personen. Ziel ist es hier, das Wissen über Verträglichkeit und Immunreaktion zu vertiefen. Beides wird anhand von Laboruntersuchungen gemessen: In Blutproben wird dabei zum Beispiel der Gehalt an spezifischen, gegen den Erreger gerichteten Antikörpern und für die Immunregulation wichtigen Zytokinen bestimmt. Die Immunantwort wird nach der ersten und nach der zweiten Injektion untersucht. Hier geht es auch darum, die bestmögliche Dosierung des Impfstoffs herauszufinden.
Phase III: Test an mehr als 10.000 Personen unter Alltagsbedingungen
Phase III ist die aufwändigste Etappe. Mit Tests an über 10.000 Freiwilligen, die sich in ihrem normalen Alltag mit dem Virus infizieren könnten, soll sich jetzt erweisen, ob der Impfstoff zuverlässig vor einer Infektion mit SARS-CoV-2 schützt. Ermittelt wird das auch hier in der Regel mit zwei Gruppen, von denen eine den COVID-19-Impfstoff, die andere einen Scheinimpfstoff oder anderen Impfstoff erhält. Wer was bekommt, wissen die Probanden nicht.
In Phase III möglich: Tests auch an Personen aus Risikogruppen
Die Gruppen aus Phase III werden oft zusätzlich noch in Altersgruppen unterteilt, wobei die Mehrheit 18 bis 55 Jahre alt ist. In einigen Studien können auch ältere Personen (ab 55 Jahre) dabei sein – nach oben gibt es bisher kein Limit. Die Prüfung von COVID-19-Impfstoffen bei Älteren ist aus zwei Gründen wichtig: Sie sind am stärksten von der Pandemie betroffen, und ihr Immunsystem ist nicht mehr so schlagkräftig wie das von Jüngeren. Sie zählen zur den Risikogruppen, die bei Verfügbarkeit eines Impfstoffs mit am ersten geimpft werden sollten.
Impfstoffentwicklung: „Viele Kandidaten scheitern“
„Die Erfahrung mit bisherigen Impfstoffstudien lehrt, dass sehr viele Kandidaten auch scheitern können“, heißt es in einer Bilanz der Impfstoffforschung des vfa. Ein Problem kann sein, dass das Immunsystem von Probanden trotz erfolgreicher präklinischer Versuche gar nicht oder zu schwach auf die neue Substanz reagiert. Ein größeres kann sein, dass ein Impfstoff nicht absehbare paradoxe Reaktionen hervorruft und infolgedessen den Verlauf einer später möglicherweise doch auftretenden COVID-19-Erkrankung verschlimmert. Bei frühem Scheitern wird die weitere Entwicklung sofort eingestellt. Würden Wirksamkeits- oder Sicherheitsproblemen noch nach der Zulassung auftreten, müsste der Impfstoff vom Markt genommen oder seine Anwendung auf bestimmte Bevölkerungsgruppen eingegrenzt werden.
COVID-19-Impfstoff: In einem Jahr entwickelt – statt in 20, wie früher
Noch vor wenigen Jahren hätte die Wissenschaft für die Entwicklung eines Impfstoffs – von der Virusanalyse bis zur Zulassung – einen Zeitraum von 15 bis 20 Jahren angesetzt. Neue Technologien und eine Vorerfahrung mit Erregern, die dem Coronavirus verwandt sind, machen in der COVID-19-Pandemie „eine enorme Beschleunigung möglich“, heißt es beim vfa.
In diesen Tagen – und damit ein knappes Jahr nach Entdeckung des Coronavirus – will das deutsch-amerikanische Firmenkonsortium Biontech/Pfizer als erster westlicher Hersteller die Zulassung für den von ihm entwickelten Impfstoff beantragen: in Form einer Notfallzulassung bei der FDA, der Arzneimittelbehörde der USA. Die für die EU-Länder zuständige Europäische Arzneimittelagentur (EMA) leitete einen beschleunigten Zulassungsprozess für den Impfstoff ein. Gleiches gilt für den US-Biotechnologie-Hersteller Moderna, der nur kurz nach Biontech/Pfizer ebenfalls einen Durchbruch bei seinem Impfstoff verkündete.
Erster zugelassener Impfstoff vom Typ „mRNA" weltweit
In beiden Fällen handelt es sich um eine völlig neue Generation von Impfstoff – einen sogenannten mRNA-Impfstoff. mRNA steht für Messenger-Ribonukleinsäure, auch als Boten-RNA bezeichnet. Ziel der Impfung ist es, genetische Informationen des Erregers in den Körper einzuschleusen. Der stellt nach diesem Bauplan dann selbst ein Viruseiweiß her, das den Körper wiederum zur Bildung von Antikörpern anregt, um die Coronaviren abzufangen, bevor sie in die Zellen eindringen und sich vermehren.
Foto: AdobeStock/Tobias Arhelger
