Chronisch entzündliche Darmerkrankungen: Forscher haben neue Ursache im Visier
Bei entzündlichen Darmerkrankungen kommt es zu einem problematischen Wechselspiel zwischen Darmbakterien und Zellen der Darmschleimhaut – Foto: © Adobe Stock/ Viktoria
Bei der XLP2 Krankheit handelt es sich um einen sehr seltenen angeborenen Immundefekt. Auslöser ist eine Mutation im Gen XIAP. Neben vielen anderen Symptomen leidet etwa jeder dritte Betroffene in 30 an einer chronischen Entzündung des Darms.
Dass es Parallelen zu anderen chronischen entzündlichen Erkrankungen des Darms geben könnte, vermuten Wissenschaftler der TU München, nachdem sie einem neuen Mechanismus bei der XLP2 Krankheit identifizieren konnten. Danach reagiert das angeborene Immunsystem viel zu heftig auf Mikroben im Darm, was ein problematisches Wechselspiel zwischen Darmbakterien und Zellen der Darmschleimhaut auslöst. Die Arbeit wurde in Science Immunology publiziert.
Immunsystem kommt nicht zur Ruhe
„Während das Immunsystem von gesunden Menschen krankmachende Bakterien eliminiert und dann wieder in den Ruhezustand übergeht, startet es bei einigen XLP2-Patienten eine fatale Kettenreaktion“, erläutert Studienleiterin Dr. Monica Yabal.
Krankmachende Mikroben im Darm werden normalerweise von sogenannten Toll-Like-Rezeptor (TL) erkannt. Sobald ein TL-Rezeptor an ein Molekül bindet, wird über den Botenstoff TNF und seine Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 das Immunsystem aktiviert, das den Erreger ausschalten soll.
Bakterielles Gleichgewicht im Darm geht verloren
Wie die Forscher an Organoiden und Tiermodellen beobachten konnten, führt der Bindungsvorgang von TNF an den TNFR1 auf den sogenannten Paneth-Zellen dazu, dass diese bei XLP2 Betroffenen absterben. Paneth-Zellen sitzen in der Darmschleimhaut und sorgen über die Produktion von antimikrobiellen Stoffen für ein bakterielles Gleichgewicht im Darm. Verschwinden die Paneth-Zellen, verändert sich auch die Zusammensetzung des Mikrobioms. Gutartige Bakterien wie Clostridien werden angegriffen, und können ihre regulierende Rolle nicht mehr ausführen. Das ruft erneut das Immunsystem auf den Plan. Ein Teufelskreis beginnt.
Fehlfunktion der Paneth-Zellen bereits bekannt
„Wir gehen davon aus, dass dieses Prinzip auch auf andere entzündliche Darmerkrankungen übertragbar und nicht nur auf XLP2-Patienten beschränkt ist“, sagt Prof. Percy Knolle, der Leiter des Instituts für Molekulare Immunologie an der TU München.“ Denn eine Fehlfunktion der Paneth-Zellen konnte schon bei vielen Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen unterschiedlichster Ursache beobachtet werden.“ Die Forscher hoffen nun, dass die jetzt gewonnenen Erkenntnisse einen wichtigen Ansatz zur Entwicklung neuer Medikamente bieten.
Für Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankung wie Morbus Crohn oder Colitis Ulceria stehen seit vielen Jahren mit Medikamente zur Verfügung, die TNFR1- und TNFR2-Rezeptoren blockieren. Aufgrund der jetzt gewonnen Erkenntnisse gehen die Forscher davon aus, dass diese Medikamente zu unspezifisch wirken. „Unsere Experimente zeigen, dass es besser wäre, wenn es einen selektiven Hemmstoff für den Rezeptor TNFR1 gäbe“, erklärt Yabal. Auch sei bisher noch nicht geklärt, warum manche Menschen sehr gut auf diese Therapie ansprechen, andere hingegen gar nicht.
Im nächsten Schritt wollen sich die Forscher darum das adaptive Immunsystem und seine Rolle im Darm anschauen. Möglicherweise trägt auch dieser lernende Teil des Immunsystems, zur Entstehung von chronischen Darmentzündungen bei.
