Bösartiges Hautlymphom: Neuer Therapieansatz soll Zelltod verursachen
Bei Hautlymphomen kommt es zu einer Ansammlung veränderter Lymphozyten in der Haut
Das Sézary-Syndrom ist ein bösartiges T-Zell-Lymphom der Haut. Dabei kommt es zu großflächiger Hautrötung, Lymphknotenvergrößerung und zirkulierenden atypische Lymphozyten (Sézary -Zellen). Weitere Symptome sind starker Juckreiz, Haarausfall, überschießende Hautverhornung und Nageldistrophie. Oft berichten Patienten auch von Kältegefühl, Zittern und allgemeiner Erschöpfung.
Bei der Erkrankung werden die entarteten Zellen nicht nur in der Haut, sondern auch im Blut gefunden. Von dort aus können sie auch andere Organe befallen. Krebsforscher wissen, dass die Bösartigkeit des Sézary-Syndroms in erster Linie darauf beruht, dass die Krebszellen nicht mehr auf Signale reagieren, die den programmierten Zelltod Apoptose auslösen. „Bei der Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze versuchen wir daher, in den entarteten Zellen die Fähigkeit zum Zelltod wiederherzustellen“, erklärt Jan Nicolay, der an der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie der Universitätsmedizin Mannheim Patienten versorgt und am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) forscht.
Den Zelltod gezielt ankurbeln
Einen solchen Wirkstoff gegen das bösartige Hautlymphom erproben Nicolay und Kollegen in der Hautklinik der Universitätsmedizin Mannheim und an fünf weiteren Kliniken in Deutschland bereits in einer klinischen Studie: Das Medikament Dimethylfumarat (DMF) schaltet in den Sézary-Zellen einen wichtigen Überlebensfaktor aus und treibt sie dadurch in die Apoptose. Den Ansatz hatte Nicolay ursprünglich gemeinsam mit anderen Kollegen am DKFZ entwickelt.
Eine weitere Überlegung war, ob sich die Sézary-Zellen möglicherweise noch wirksamer mit einer Kombination von Medikamenten bekämpfen lassen, die an zwei verschiedenen, unabhängigen Stellen in die Regulation der Apoptose eingreifen. Zusätzlich zum DMF erprobte ein Forscherteam um Nicolay daraufhin erstmals beim Sézary-Syndrom den Wirkstoff ABT-199, der das antiapoptotische Protein Bcl-2 hemmt. Die Wissenschaftler konnten zeigen, dass ABT-199 T-Zellen von Sézary-Patienten in den Zelltod treibt, T-Zellen gesunder Spender dagegen kaum beeinträchtigt.
Neue Wirkstoffkombination macht Hoffnung
Eine Kombination aus DMF und ABT-199 testeten die Forscher daraufhin zunächst an Sézary-Zellen in der Kulturschale. Wie sichzeigte, wirkt die Kombination beider Substanzen synergistisch, das heißt, sie löst den Zelltod deutlich wirksamer aus als eine ABT-199 Monotherapie allein – zumindest im Labor. Bestätigt werden konnten diese Ergebnisse auch im Tierversuch: Gemeinsam mit Karin Müller-Decker vom DKFZ untersuchten die Forscher nun Mäuse, denen Sézary-Zellen übertragen worden waren. Auch die Behandlung dieser Tiere mit der Wirkstoff-Kombination erwies sich als effektiver als die ABT-199 Monotherapie.
Bei der Analyse der Tumoren der behandelten Mäuse entdeckten die Forscher, dass das Wirkstoff-Duo die Krebszellen sowohl in die Apoptose treibt als auch die Zellteilung aufhält. Dies lässt sich dadurch erklären, dass die durch die Medikamente gehemmten Signalwege auch Zellteilung und Wachstum beeinflussen können. „In den Zellen des Sézary-Lymphoms ist ein wichtiger Überlebensfaktor, NFkappaB, dauerhaft aktiviert, das macht sie resistent gegen Apoptose. An dieser Stelle greift DMF ein. ABT-199 dagegen wirkt auf ganz andere Stellschrauben bei der komplexen Regulation des Zelltods. Daher verstärken sich die beiden Medikamente in ihrer Wirkung“, erklärt Nicolay. Der Mediziner möchte daher die präklinischen Ergebnisse möglichst rasch in einer klinischen Studie überprüfen.
Hautlymphom: Verschieden Typen unterscheiden sich stark
Hautlymphome bezeichnen eine Gruppe von Erkrankungen, bei denen es zu einer Ansammlung veränderter Lymphozyten in der Haut kommt. Ihr Auftreten ist eher selten. Die Entartung der Hautzellen beruht auf Veränderungen im Erbgut der Lymphozyten. Erkennt das Immunsystem diese veränderten Zellen nicht, entsteht ein Hautlymphom. Je nach Lymphomtyp können sich Beschwerden und Krankheitsverlauf stark unterscheiden.
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